از یک پلتفرم جدید غربالگری می توان برای کشف داروهای موثرتر برای دیابت نوع 1 استفاده کرد

16دسامبر 2020- با نزدیک به 2 میلیون آمریکایی که با دیابت نوع 1 مبارزه می کنند، جای تعجب نیست که درمان های بالینی این بیماری به طور مداوم در حال پیشرفت و بهبود هستند. در دیابت نوع 1، سیستم ایمنی بدن به سلولهای بتا (تولید کننده ی انسولین ) حمله کرده و آنها را از بین می برد. در نتیجه، افراد مبتلا به دیابت نوع 1، توانایی ترشح انسولین را از دست می دهند و در تنظیم سطح قند خون- به ویژه بعد از غذا- با مشکل روبرو می شوند.

داروهایی که برای تکثیر سلولهای بتا تولید می شوند، غالباً ناکارآمد هستند و دارای اثرات غیرهدفمند هستند که می توانند انواع سلولهای دیگر و تولید سایر هورمونهای لوزالمعده را از تنظیم خارج کنند. برای پرداختن به این مسائل، محققان بیمارستان بریگهام و زنانبا همکاری محققان موسسه ی Broad، بر روی طراحی و تولید نسل جدیدی از تکثیرکننده های سلولی که به طور اختصاصی سلولهایبتارا هدف قرار می دهند، کار کردند: پیش داروی متصل شونده به زینک (ZnPD).

برای دستیابی به این هدف، محققان بمنظور نمایش بهتر سلولهای بتا در آزمایشگاه، یک پلت فرم غربالگری جدید، به نامDisque Platform ، را مهندسی کردند. محققان با استفاده از پلتفرمDisque ، دارویZnPD ، را شناسایی کردند که تعداد سلولهایبتادر محیط کشت 2.4 برابر نسبت به داروی هارمین(تکثیر کننده ی سلولها) افزایش داد و از بروز اثرات خارج از هدف جلوگیری نمود. نتایج این تحقیق درScience Advances  منتشر شده است.

پرفسور Amit Choudhary، استاد مهندسی پزشکی و متخصص کلیه در بیمارستان بریگهام و زنان و یکی از اعضای موسسه ی Broad، گفت:سلولهای بتا بطور منحصر بفردی حاوی حداقل یک میلیون برابر یون روی(Zn) بیشتری نسبت به سایر سلول ها برای پردازش انسولین هستند و ما از همین ویژگی برای تولید یک داروی اختصاصی استفاده کردیم.ZnPD ، از اصول بیولوژی شیمیایی برای روشن کردن تکثیر کننده ها به طور خاص در سلولهای بتا استفاده می کند و از تکثیر ناخواسته در انواع دیگر سلول ها و سمیت سلولی سیستمیک جلوگیری می کند، در حالی که تکثیر پایدار سلولهای بتا را تقویت می نماید.

محققان برای یافتن یک روش درمانی ماندگار و موثر برای جایگزینی سلولهای بتای از دست رفته، از غلظت بالای روی در سلولهای بتا برای تولید داروی خود استفاده كردند.

دکتر Kisuk Yang، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه Karp، گفت: داروی جدید ما، یک تکثیر دهنده ی سلول بتا را به مولکولی با میل زیاد به روی، که به عنوان شلات کننده(chelator) شناخته می شود، و همچنین به یک مولکول پیوند دهنده که وظیفه اش پایدار نمودن ساختار شیمیایی کلی است، متصل می کند.

با اتصال روی به شلات کننده، تکثیر دهنده ی سلول بتا آزاد شده و شروع به تکثیر سلولهای بتا می کند. با این حال، چالش دیگری که محققان هنگام آزمایش ایمنی و کارایی ZnPD با آن روبرو بودند، عدم وجود یک روش غربالگری دقیق بود.

سیستم های غربالگری معمول، نمی توانستند سطح فوق العاده بالای یون روی موجود در سلول های بتا را که در طراحی ZnPD بسیار ضروری بود، باز تولید کنند. از طرف دیگر، سیستم های کشت سه بعدی با وجود حفظ پیچیدگی های ریخت شناسی و بیولوژیکی، گران و پیچیده هستند و بنابراین استفاده از آنها در غربالگری دارو غیر عملی است.

پیتر جونز، دانشجوی قبلی تحصیلات تکمیلی در آزمایشگاه کارپ و نویسنده اول این مقاله، گفت: برای غلبه بر این چالش ها، ما Disque Platform را مهندسی کردیم: یک پلتفرم جدید غربالگری که به سادگی معماری 2 بعدی را با معماری 3 بعدی ترکیب می کند. در این سیستم جدید، سلول ها به صورت دیسک های نازک شکل می گیرند، که می تواند هم صفحات چاهک معمولی 2 بعدی و هم بیوراکتورهای سه بعدی را در خود جای دهند.

محققان در حالیکه بر روی مکانیسم عملکردZnPD ، کار می کردند، داروی هارمین را که اخیراً مشخص شده است، باعث تکثیر سلولهای بتا در دیابت نوع 1 می شود اما دارای اثرات سمی است، بررسی نمودند. با استفاده ازDisque Platform ، محققان چندین ZnPD را غربالگری کردند و یک پیش داروی جدید را شناسایی کردند که در مقایسه با هارمین، سبب افزایش 2.4 برابری تولید سلول های بتا می شود. نکته مهم، این کهZnPD ، اثرات خارج از هدف و سمیت سلولی را سبب نمی شود.ZnPD ، یک حامل دارویی شیمیایی بیولوژیکی برای تحویل هدفمند به سلول است.

پرفسور Jeff Karp،رئیس آزمایشگاه کارپ و عضو گروه بیهوشی و داروی ضد درد بعد از عمل در بیمارستان بریگهام و همچنین عضو موسسه ی Broad، گفت: Disque Platform می تواند از تولید سریع و مقرون به صرفه ی شبه جزایر in vitro بشکل دیسک یا صفحه که برای کشف داروهای موثرتر و پیشبرد استراتژی پیوند سلول برای درمان دیابت استفاده می شود، پشتیبانی کند. در آینده، بسترDisque ، ممکن است برای کشت سایر انواع جزایر یا ارگانوئیدهایی با اندازه ی کوچک برای کاربردهای غربالگری قابل اعتماد دارو سازگار شود. پیامدهای این ZnPD جدید و کاربرد بسترDisque ، فراتر از تحقیقات دیابت است.

منبع:

Yang, K., et al. (2020) A 3D culture platform enables development of zinc-binding prodrugs for targeted proliferation of بتا cells. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abc3207.

https://www.news-medical.net/news/20201216/New-screening-platform-can-be-used-to-discover-more-effective-drugs-for-type-1-diabetes.aspx